Productos biológicos para tratar la artritis reumatoide

Los productos biológicos son cada vez más el tratamiento de elección para las personas que viven con artritis reumatoide. Estas terapias dirigidas son muy prometedoras para reducir la inflamación, prevenir el daño articular y aliviar el dolor. Pero con la emoción sobre estos nuevos medicamentos, puede ser difícil separar los hechos de la publicidad sobre su efectividad y efectos secundarios.

En esta entrevista, el Dr. Eric Ruderman, de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern en Chicago, comparte los detalles información que necesita saber para decidir si los productos biológicos son adecuados para usted. Describe las formas en que los biológicos se diferencian de otros medicamentos para la AR, qué tan efectivos son para controlar los síntomas y los posibles efectos secundarios que tienen. Los productos biológicos pueden ser muy caros, por lo que también le dará algunos consejos para que su seguro cubra el costo u obtenga asistencia con los medicamentos recetados si no está asegurado.

Cómo la inflamación de la AR puede dañar sus articulaciones

Dr. Ruderman:

La artritis reumatoide es una enfermedad en la cual su propio sistema inmune está trabajando en su contra, como una serie de otras enfermedades autoinmunes como el lupus, la enfermedad tiroidea o la diabetes, por ejemplo. Lo que sucede es que su sistema inmune, que normalmente trabaja para combatir a los invasores, las bacterias y los virus, de alguna manera se ha vuelto contra sí mismo. En la artritis reumatoide, usted desarrolla inflamación e hinchazón en la articulación como si su cuerpo luchara contra una infección que realmente no existe. Los síntomas sistémicos de la artritis reumatoide, la fatiga y la sensación general de malestar provienen de muchos de los químicos que se liberan como consecuencia de esa inflamación.

Parte del dolor es simplemente por la hinchazón y la distensión de los tejidos en la articulación. Si tiene hinchazón en una articulación, se estirará contra la cápsula (el tejido fibroso que protege una articulación y le permite moverse suavemente), contra la piel, y eso va a doler. Pero gran parte del dolor proviene de ciertas proteínas y productos químicos que son liberados por las células inflamatorias que irritan las terminaciones nerviosas y provocan dolor en el área.

Hay dos cosas de las que nos preocupamos cuando no se trata la AR. Una es que el dolor, la hinchazón, la inflamación y la rigidez que acompaña a esa inflamación causan una cierta cantidad de discapacidad y problemas con la función. La gente no puede agarrar con los dedos, por ejemplo. Si sus rodillas están involucradas, tienen problemas para caminar. Ese es un problema a corto plazo, y se relaciona con la inflamación aguda que está ocurriendo en la articulación. Al mismo tiempo, como reumatólogos a menudo nos preocupa el curso de la enfermedad a largo plazo, cuando la inflamación y las proteínas y los factores liberados por las células inflamatorias de la articulación comienzan a dañar el cartílago y el hueso que lo componen. articulación. Lo que termina con es daño al cartílago y al hueso, la articulación no funciona correctamente y luego tiene una incapacidad permanente y una pérdida funcional que no puede recuperar incluso si reduce la inflamación.

No tratar es realmente no es una opción, y hemos llegado a un punto en el que ahora, en 2008, el estándar de tratamiento para la artritis reumatoide es algún tipo de terapia modificadora de la enfermedad, algún tipo de terapia que detendría o al menos disminuiría el daño progresivo a las articulaciones. Sin eso, creo que estamos subtratando la enfermedad.

La diferencia entre los medicamentos antiguos de la AR y los productos biológicos

Dr. Ruderman:

Hemos tenido varios medicamentos a lo largo de los años, y en general, el medicamento más común que usamos estos días es el metotrexato. El metotrexato existe desde hace unos 20 años. Es un medicamento de quimioterapia en dosis altas, pero en dosis bajas y semanales tomadas por vía oral en la artritis reumatoide, se ha convertido en nuestro tratamiento estándar. Es el medicamento estándar modificador de la enfermedad.

Existen otros medicamentos modificadores de la enfermedad que incluyen algo llamado leflunomida. Arava es la marca comercial. Hay medicamentos llamados Azulfidine (sulfasalazine) o Plaquenil (hydroxychloroquine), que ya no usamos tanto porque no funcionan tan bien para disminuir el daño a la articulación. Además de los medicamentos modificadores de la enfermedad, a menudo usamos medicamentos esteroides, ya sea prednisona por vía oral o inyecciones de esteroides en la articulación, o antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) como naproxeno o ibuprofeno o incluso algunos de los agentes más nuevos como Celebrex (celecoxib). y estas son terapias adyuvantes. No están destinados a ser el tratamiento primario para la enfermedad, pero a menudo pueden ayudar a reducir parte de la inflamación y parte del dolor a corto plazo.

Fundamentalmente, la terapia biológica es la próxima generación de terapias modificadoras de la enfermedad. Los tratamientos biológicos son DMARDS realmente biológicos, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Estos, como el metotrexato, son agentes que no solo tratan el dolor y la inflamación, sino que reducen la progresión de la enfermedad y el daño a largo plazo de la enfermedad.

Sin embargo, cuando hablamos de productos biológicos, estamos hablando de una categoría muy específica de medicamentos que no están hechos en un tubo de ensayo pero que en realidad están hechos en células vivas. Éstas son proteínas creadas principalmente por bioingeniería que se fabrican en células, en cultivos de tejidos o en soluciones de cultivo celular [también se pueden fabricar en organismos como la levadura o las bacterias]. Cuando se administran a pacientes, se dirigen a vías muy específicas en el proceso biológico que conducen a la inflamación. Por lo tanto, si considera que la artritis reumatoide es una enfermedad en la que su sistema inmunitario es hiperactivo y se ve obligado a dejar atrás lo que normalmente debería hacer, muchos de los medicamentos que usamos tradicionalmente disminuyen el sistema inmunitario en general. En cierto modo, eso es lo que hace el metotrexato. Las terapias biológicas están diseñadas para atacar señales muy específicas dentro del sistema inmune para que pueda tratar de cortar la hiperactividad sin tener demasiados efectos de gran alcance en el resto del sistema inmune y todas las consecuencias que se obtienen con eso.

La verdadera clave es que son el objetivo. Buscan una pieza específica de esa biología, y al hacerlo, esperamos que minimicemos muchos de los efectos secundarios creados por una gran cantidad de medicamentos. Muchos medicamentos funcionan muy bien en lo que se supone que deben hacer, pero los efectos secundarios ocurren porque también tienen un impacto en otras partes del cuerpo, en otros tejidos, en otros procesos, y la idea detrás de los productos biológicos es apuntar al lugar donde la biología está dañada, pero deje el resto solo.

First-Line Biologics for RA: los antagonistas de TNF

Dr. Ruderman:

Históricamente, los primeros biológicos, los que funcionan absolutamente mejor, se llaman antagonistas de TNF. El TNF significa factor de necrosis tumoral y es una proteína que hemos aprendido que es muy claramente responsable de gran parte de la inflamación en la artritis reumatoide. Impulsa la respuesta inflamatoria. Resulta ser responsable de la fatiga y la sensación de malestar que padece la gente, y también causa mucho daño a los huesos, a las articulaciones y al cartílago dentro de las articulaciones.

Las tres drogas que son los llamados antagonistas de TNF son Remicade (infliximab), Humira (adalimumab) y Enbrel (etanercept), y todos funcionan bloqueando esta proteína TNF. La proteína TNF es producida por ciertas células inflamatorias liberadas entre las células y luego recogidas por otras células. Cuando es captada por la segunda célula, o la célula objetivo, activa esa célula, y esto impulsa el proceso inflamatorio. Estas drogas funcionan bloqueando el TNF para que pueda ser producido por una célula pero no llegue a donde se supone que debe ir. Si no llega a donde se supone que debe ir, se cierra todo el proceso inflamatorio.

Dos de estos, Remicade y Humira, son anticuerpos que son como cualquier otro anticuerpo que fabricamos. Son anticuerpos producidos artificialmente que se dirigen al TNF. Enbrel es una proteína que es una fusión entre un anticuerpo y un receptor, pero funciona de manera muy similar. Se dirige al TNF y, cuando se une al TNF, lo bloquea para que no tenga su acción normal en las células diana e impulsa la inflamación.

Productos biológicos para RA que se dirigen a otros productos químicos inflamatorios

Dr. Ruderman:

Otro agente que hemos tenido durante varios años es una droga llamada anakinra, o Kineret, y funciona de la misma manera, excepto que bloquea una proteína diferente, una llamada interleucina 1. Habríamos pensado, tal vez hace diez años, antes de que todo esto sucediera, que la interleucina 1 iba a ser la proteína más importante en la artritis reumatoide, y resulta que el bloqueo de la interleucina 1 generalmente no es tan eficaz como el bloqueo del TNF. Anakinra puede retardar el daño articular. Probablemente no sea tan eficaz para reducir los síntomas de la artritis reumatoide y, por lo tanto, no es nuestro tratamiento de primera línea. Tendemos a ir primero con un antagonista de TNF.

El año pasado tuvimos dos nuevos agentes biológicos disponibles. El primero es un medicamento llamado Rituxan (rituximab) que en realidad ha sido alrededor de siete u ocho años como un tratamiento para el linfoma. Cuando los pacientes tienen linfoma, tienen una sobreproducción o hiperactividad de ciertas células en su sistema inmune llamadas células de linfocitos B, y estas células de linfocitos B expresan o tienen proteínas en su superficie que las denotan como linfocitos B específicos. Rituxan es un anticuerpo que se une a una de esas proteínas, y al hacerlo se desactiva y en realidad mata a las células B que tienen esa proteína en su superficie. Ahora, en alguien que tiene linfoma, quiere deshacerse de las células B anormales, y funciona muy bien y se ha convertido en parte del tratamiento estándar allí.

En la artritis reumatoide, sabíamos por muchos años que las células B jugaban algo de un rol en la enfermedad, pero solo recientemente se volvió claro cuán importante es ese rol. Resulta que si administra Rituxan a pacientes con artritis reumatoide y apaga o mata a varias de las células B que circulan en su torrente sanguíneo, puede reducir la actividad de la artritis reumatoide en un gran porcentaje de ellos durante un período de tiempo muy prolongado. .

Entonces, finalmente, el último es un medicamento llamado Orencia (abatacept), y que ahora también ha estado en el mercado alrededor de un año. La primera y única enfermedad en la que se usa es la artritis reumatoide. Toma un rumbo diferente. Es una droga muy interesante. Cuando piensas en el sistema inmune, el objetivo del sistema inmune es reconocer cosas que son extrañas para el cuerpo. Lo que sucede es que si encuentras una bacteria o un virus o algo que tu cuerpo no ve como normal, que no debería estar allí, tienes ciertas células en tu sistema inmunitario conocidas como células presentadoras de antígenos.

Orencia funciona al interrumpir esa interacción inicial entre esas células presentadoras de antígeno y algunas de las otras células que ven esos agentes extraños. En la artritis reumatoide, es como si algo extraño hubiera ingresado en la articulación y desencadenara una respuesta, pero luego la respuesta no se apaga. Hasta la fecha aún no hemos descubierto qué es lo extraño. No hay un virus que alguien haya podido identificar que sea específicamente responsable de desencadenar la artritis reumatoide. Pero al bloquear esa interacción inicial entre las células con un fármaco como Orencia, resulta que podemos tener un efecto duradero y de gran alcance en el resto de la cascada del sistema inmunitario que ocurre después.

Orencia se usa a menudo particularmente en pacientes que no han tenido buenos resultados con los antagonistas de TNF o los fármacos bloqueadores de TNF.

¿Son los biológicos completamente humanos mejores que los que tienen proteínas de ratón?

Dr. Ruderman:

Hemos aprendido que hay muchas cosas que hacen que un biológico sea potencialmente mejor que el otro, y tener una estructura de proteína que sea más casi humana es sin duda una de las cosas que consideraríamos una ventaja, pero en al final no siempre hace una gran diferencia.

Por ejemplo, Remicade (infliximab) es lo que llamamos un anticuerpo quimérico. Aproximadamente la mitad de la molécula es humana y aproximadamente la mitad es de un ratón. Resulta que funciona igual de bien. La dificultad cuando hay partes del mouse que son, al igual que su cuerpo reconoce las bacterias o los virus como extraños, ve la proteína que proviene de un mouse como algo extraño. Realmente no pertenece allí. Por lo tanto, es más propenso a tener una respuesta inmune contra Remicade, lo que podría bloquear su actividad.

Lo solucionamos al usar metotrexato con él, y eso parece suprimir la respuesta inmune al Remicade, por lo que el Remicade funciona mejor. Hace unos años, pensamos que algo más humano sería más eficaz porque no tendría que usar metotrexato, pero la mayoría de los agentes biológicos funcionan mejor en combinación con el metotrexato. Por lo tanto, la capacidad de usarlos solos sin metotrexato no resultó ser una gran ventaja.

Otra de las drogas que usamos mucho es el Rituxan (rituximab), que también es quimérico. Es parte humano y parte ratón. La gente en realidad no parece tener muchas reacciones a Rituxan por alguna razón. Entonces, en teoría, pensarías que algo que tiene una estructura proteínica más humana sería mejor. En la práctica, es uno de los elementos que es importante, pero probablemente no el más importante.

¿Por qué los productos biológicos no funcionan para todos los que tienen RA?

Dr. Ruderman:

Parece que las diversas partes del sistema inmunitario que manejan las cosas pueden ser diferentes para diferentes personas, y que algunas personas pueden verse relativamente más afectadas por tener un exceso de TNF y algunas personas no, y eso puede por qué algunas personas responden mejor a una que a la otra.

La verdad del asunto es que con todo eso todavía no hemos encontrado una buena manera de medir por qué algunas personas responden y otras no. Entonces, por ejemplo, si tomo Enbrel (etanercept) o Humira (adalimumab) o Remicade (infliximab), probablemente nuestros tres agentes más efectivos, aproximadamente el 75 u 80 por ciento de las personas responderán bastante bien a cualquiera de ellos, y ninguno es realmente mejor que otro. Todos son bastante buenos, y todos son equivalentemente efectivos. A partir de ahora, todavía no sabemos de qué se trata el 20 por ciento de las personas que no responden bien que los hace diferentes.

Creo que allí es donde el tratamiento de la artritis reumatoide se desarrollará en los próximos cinco a diez años. Esperamos ver algunos marcadores genéticos para poder decir: "De acuerdo, tiene artritis reumatoide, necesito tratarlo, y ahora tengo seis posibles medicamentos biológicos que podríamos usar". Este es el mejor para usted basado en un marcador determinado que tiene en su sistema '. Todavía no tenemos eso, pero esperamos llegar allí.

Si uno no funciona, intentaremos un segundo, y si eso no funciona, probaremos un tercero. No hay duda de que si uno no funciona, las personas aún pueden responder al segundo. Desafortunadamente es prueba y error. Creo que lo que se ha encontrado es que hay una respuesta decreciente, que si la primera no funciona, la probabilidad de responder a un segundo disminuye, y para el tercero y el cuarto la posibilidad de que tengamos una gran respuesta es bastante más pequeña. Así que realmente nos gustaría comenzar desde el principio a identificar realmente cuál es el mejor tacto y cuál es el mejor objetivo para comenzar desde el principio.

Riesgos biológicos a corto y largo plazo para la AR

Dr. Ruderman:

Está muy claro que un riesgo de infección está asociado con cada uno de los agentes biológicos que estamos usando hoy en día. Lamentablemente, en este punto, parece ser una consecuencia inevitable de la forma en que tratamos esta enfermedad. Si creemos que la artritis reumatoide es una enfermedad en la cual su sistema inmune es hiperactivo, cualquier cosa que hagamos que impacte la actividad de su sistema inmune desafortunadamente va a resultar en un mayor riesgo de infecciones.

Ahora, eso no tiene resultó ser un gran riesgo del que podríamos habernos preocupado. Las infecciones pueden variar desde infecciones usuales de tipo bacteriano, como neumonía, infección del tracto urinario o infección sinusal, hasta infecciones más atípicas e inusuales como tuberculosis o infecciones por hongos o infecciones por hongos. La mayoría de las personas tolera muy bien todos estos productos biológicos. A diferencia de muchos otros medicamentos en los que te hacen sentir náuseas, o tienes diarrea, o te duelen los pies o tienes dolor de cabeza, la mayoría de las personas no tienen efectos colaterales a corto plazo, por lo que hay una tendencia a piense en ellos como bastante seguros y no se preocupe demasiado por ellos. Desafortunadamente mucha gente piensa, 'Bueno, está bien, eso es genial. Me está yendo bien, y funcionan, así que no necesito volver y ver a mi médico ". Creo que una de las cosas que tenemos que evitar es confiar demasiado en la seguridad de estos agentes y reconocer que pueden asociarse con infecciones, y las personas deben ser seguidas muy de cerca.

El otro lugar que hemos observado con mucho cuidado a lo largo de los años es el riesgo de cáncer. Eso se debe al hecho de que uno de los propósitos de su sistema inmune es lo que llamamos vigilancia tumoral. Todo el mundo tiene miles de millones de células en su cuerpo, y en cualquier momento dado uno de ellos podría salir mal. Esencialmente, una célula cancerosa es una célula mala. Ha ido mal y ha comenzado a crecer de una manera que se supone que no debe dividirse y multiplicarse en formas que no debería ser. Su sistema inmunitario está diseñado para reconocer eso, encontrar esas células que pueden salir mal y eliminarlas antes de que se conviertan en cáncer.

Entonces, uno de los miedos cuando comenzamos este camino de la terapia biológica es que podríamos prevenir la inmunidad sistema de detección de cánceres tempranos, y veríamos más tumores malignos y más cánceres a partir de estos medicamentos. En general, con todos estos agentes, no hemos visto un aumento claro del riesgo de cáncer, y eso es con hasta ocho o nueve años de tratamiento en un gran número de pacientes.

Hay un par de excepciones a eso. Una es el cáncer de piel, el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, del tipo que el dermatólogo quemará, y generalmente no los consideramos cánceres realmente preocupantes porque no tienden a diseminarse, son locales y se puede obtener deshacerse de ellos muy rápido. Parecen aumentar con prácticamente cualquier tipo de terapia que afecte su sistema inmunitario.

La otra excepción potencial que es difícil de manejar es el linfoma. Muy temprano, particularmente cuando se desarrollaron los fármacos antagonistas del TNF, existía la preocupación de que en los ensayos clínicos de estos fármacos, estuvieran viendo más pacientes en desarrollo de linfoma de lo que podrían haber esperado solo con base en la población general. El problema allí es que el linfoma es un cáncer del sistema inmune. Cuando tiene artritis reumatoide, su riesgo de contraer linfoma, aunque pequeño, es mayor que el de alguien que no tiene artritis reumatoide. Es más alto por dos o tres veces. Se correlaciona directamente con la gravedad de la artritis reumatoide y la actividad de la enfermedad.

Más recientemente, las colecciones más grandes de datos posteriores a la comercialización de un gran número de personas que han sido tratadas con estos agentes mostraron que cuando se comparan personas en los productos biológicos pacientes con artritis reumatoide de gravedad similar que no toman agentes biológicos, no parece haber un riesgo claro y aumentado de linfoma. Por lo tanto, ve un mayor riesgo si los compara con la población general, pero ese no es necesariamente el grupo correcto para compararlos. Cuando los compara con otros pacientes con artritis reumatoidea, no parece haber un aumento claro del riesgo.

Lo que ha sido tranquilizador es que los efectos secundarios que se han visto en el sexto, séptimo, octavo y noveno años no son evidentes. Parece ser peor que lo que se vio en el primer y segundo año. No creo que podamos decir que dentro de 20 años no vamos a ver un nuevo problema que no anticipamos, pero hasta la fecha no ha habido ningún problema nuevo en los primeros ocho o nueve años desde que Se han aprobado medicamentos que no se anticiparon en los ensayos clínicos. Lo que se observó en los ensayos no ha sido peor en la práctica y, de hecho, en algunos casos, mejor de lo que se esperaba.

Visitas al consultorio e inyecciones: sin productos biológicos orales

Dr. Ruderman:

En este momento, todos los productos biológicos son proteínas grandes que, como tales, no se pueden administrar por vía oral, porque se digieren en el estómago y no se absorberían como proteínas intactas. Entonces, en este momento, la única forma de administrar estos agentes es mediante una infusión intravenosa en la vena o una inyección subcutánea o intramuscular. Por lo tanto, la mayoría de estos medicamentos se administran como en el consultorio del médico o en el hospital, o como una inyección subcutánea autoinyectada, algo así como una inyección de insulina.

No va a haber una pastilla de los biológicos actuales por la forma en que trabajan. La esperanza es que podamos desarrollar medicamentos orales en el futuro que logren el mismo efecto, que logren algunas de las mismas señales de diferentes maneras que se pueden administrar como una píldora. Pero los compuestos que se usan ahora nunca van a estar disponibles en forma de píldora porque simplemente no se absorberán correctamente y serán efectivos.

Hay una tendencia desafortunada porque estas drogas funcionan tan bien para relajar y no tomarlas con tanta frecuencia, y creo que es una mala idea. Sabemos que estos medicamentos detienen el daño a lo largo del tiempo cuando se administran ya que se administraron en los ensayos clínicos, que es el indicado. Si se administran en dosis más bajas, si la gente no los toma con tanta frecuencia, es posible que controlen los síntomas, pero me preocupa que en cinco años, descubramos que realmente no hicieron el trabajo tan bueno como esperábamos. previniendo el daño en curso.

Desventaja financiera: el alto costo del tratamiento biológico

Dr. Ruderman:

El costo es un factor enorme. Estas son drogas caras por una variedad de razones. Son muy costosos de producir. Son diez veces más caros que la mayoría de los medicamentos no biológicos mensualmente. Entonces el costo se convierte en un gran problema. Estos no son medicamentos que alguien pueda pagar de su bolsillo, realmente. Lamentablemente, debe tener un seguro que los recoja. Depende del tipo de seguro que tenga y de cuán bien lo cubra. Ciertos seguros proporcionarán una mejor cobertura para las inyecciones que para las infusiones intravenosas. Otros seguros proporcionarán una mejor cobertura para infusiones intravenosas. Entonces, donde la cobertura es a menudo puede jugar un papel importante.

Al menos en mi práctica, y mi sensación es que es bastante universal, hemos tenido mucha suerte porque hay muchas formas de cobertura para estos agentes. La mayoría de los seguros están dispuestos a asumir el costo, reconociendo los beneficios muy claros. Para los pacientes que tienen un seguro que no llena las lagunas o que no están asegurados, las compañías que fabrican estos medicamentos tienen una variedad de programas de asistencia. Apoyan una variedad de fundaciones de asistencia que pueden proporcionar beneficios. Es el paciente raro que verdaderamente necesita un producto biológico que no he podido encontrar la manera de cubrirlo de una manera u otra.

Para obtener más información acerca de los productos biológicos para tratar la artritis reumatoide

Si desea aprenda más sobre los productos biológicos para tratar la artritis reumatoide, escuche toda la transmisión de Can Biologics Relieve Your RA? y escuche cómo el Dr. Eric Ruderman respondió las preguntas de la audiencia.

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