Como presidente de la Sociedad Estadounidense de Hematología y destacado experto en leucemia linfocítica crónica, el Dr. Kanti Rai nos trae las últimas noticias sobre CLL de la reunión ASH 2005 en Atlanta. Él informa el progreso tanto en los frentes de diagnóstico y tratamiento, y ofrece análisis y consejos prácticos para las personas que viven con CLL.
Este programa es producido por HealthTalk y respaldado por una subvención educativa no restringida de Berlex.
Locutor:
Bienvenido a este programa HealthTalk, The Latest News About CLL: Updates from ASH 2005. El apoyo para este programa se brinda a través de una subvención educativa no restringida de Berlex. Les agradecemos su compromiso con la educación del paciente. Nuestro invitado, el Dr. Kanti Rai, informa que ha recibido apoyo de investigación y ha sido orador para el patrocinador del programa. Antes de comenzar, le recordamos que las opiniones expresadas en este programa son únicamente las opiniones de nuestros huéspedes. No son necesariamente los puntos de vista de HealthTalk, nuestro patrocinador o cualquier organización externa. Como siempre, consulte a su propio médico para obtener el consejo médico más adecuado para usted.
Andrew Schorr:
Hola y bienvenido. Como un sobreviviente activo de CLL de nueve años y medio, me complace estar aquí días después de la reunión de la Sociedad Estadounidense de Hematología en 2005, o ASH, mientras discutimos las últimas noticias sobre la leucemia linfocítica crónica. Y estoy muy contento de que el presidente de ASH 2006, el Dr. Kanti Rai, uno de los expertos CLL más respetados del mundo, se una a nosotros para interpretar la investigación que se publicó en esa reunión en Atlanta.
Bienvenido de nuevo a HealthTalk, Dr. Rai. Es un honor tenerte con nosotros una vez más. Hemos estado haciendo estos programas durante tantos años. Todavía estás aquí, y todavía estoy aquí, así que eso es bueno.
Dr. Kanti Rai:
Eso es maravilloso. Me alegro por los dos.
Andrew:
Además de ser el presidente de ASH, el Dr. Rai es jefe de la División de Hematología y Oncología en el Centro Médico Judío de Long Island en New Hyde Park, Nueva York. También es profesor de medicina en la Facultad de Medicina Albert Einstein en el Bronx, Nueva York.
Si no ha vivido con CLL durante mucho tiempo o simplemente está analizando Internet, puede haber términos discutimos que son un poco complicados o desconocidos para usted, así que consulte nuestro glosario y algunos de nuestros programas CLL anteriores.
Ahora, Dr. Rai, comencemos con los titulares de ASH. Desde su punto de vista, que data de hace mucho tiempo, relacionado con CLL, ¿cuáles cree que fueron las historias importantes en Atlanta? ¿Cuáles eran los titulares de CLL?
Dr. Rai:
Esta reunión en Atlanta, la 47ª reunión anual de ASH, fue una confirmación del progreso que hemos presenciado en los últimos años en avances y pruebas de tratamiento, o en criterios de pronóstico. Estas son las áreas donde todos los expertos que presentaron sus datos parecieron confirmar que, de hecho, estamos sobre una base muy sólida hoy en día con respecto a mejores métodos para predecir el resultado de los pacientes con LLC desde el momento del descubrimiento inicial de la enfermedad y en selección del tratamiento más efectivo.
Creo que no hay titulares dramáticos, pero es una reunión tranquilizadora y sólida de la que acabamos de salir.
Andrew:
Dr. Rai, solo para confirmar nuestra comprensión de ese pensamiento que se ha estado desarrollando durante los últimos años, existen diferentes tipos y subtipos de CLL y, basándose en pruebas de diagnóstico mejoradas, usted toma una decisión sobre si debe tratar a alguien antes o después, o de forma pocos casos en absoluto, y con qué los trata usted. Le permite hacer una terapia más específica y personalizada. ¿Es eso correcto?
Dr. Rai:
Eso es absolutamente correcto. Esta reunión contó con varios informes al respecto, y una de las cosas importantes que quiero transmitir a su audiencia es que las cosas que esta reunión de ASH de Atlanta destacaron fueron anormalidades cromosómicas de una naturaleza específica; el estado de ZAP-70, si es positivo o no positivo en las células leucémicas de un paciente con LLC; la expresión de CD38 en los linfocitos de pacientes con CLL, o la ausencia de expresión [de CD38; y finalmente, el estado de mutación de los genes de la cadena pesada de inmunoglobulina en el paciente con LLC, ya sea que estuvieran mutados o no mutados.
Estos fueron hallazgos en los que varios investigadores de Alemania, Gran Bretaña, Estados Unidos, Francia y España tuvieron alguna contribución.
Ahora, los alemanes han demostrado antes que una anormalidad cromosómica llamada deleción en 17p está asociada con una enfermedad particularmente mala. pronóstico. Eso volvió a aparecer y se presentaron más datos que confirmaron esos resultados.
Estas pruebas no son pruebas cromosómicas de rutina en las que los linfocitos o las células leucémicas se cultivan e incuban durante un período de dos a tres días con mitógeno [una sustancia que provoca mitosis o división celular]. Estos fueron mediante la técnica FISH, que es la hibridación fluorescente in situ, que no requiere que la célula pase por la división. Eso hace que el examen cromosómico sea mucho más confiable porque cada célula puede ser probada siempre que tengamos una sonda de ADN precisa para ese cromosoma en particular.
Pero lo que esta reunión demostró fue que la prueba con el ZAP-70, probando con el CD38, las pruebas con el estado de la mutación son buenas, pero no se recomiendan para la práctica clínica habitual. Esto es importante porque cualquier paciente con CLL siente que estas pruebas deben realizarse y mi médico debe tomar la iniciativa y la dirección de estos resultados, ya sea que mi pronóstico sea bueno, malo o indiferente, y tomar las decisiones de tratamiento en consecuencia.
Desafortunadamente, tengo que enfriar un poco nuestro entusiasmo. A pesar de lo importantes y sólidos que son estos datos, y no lo estoy cuestionando, son estudios retrospectivos sobre una gran cantidad de muestras instaladas en congeladores de laboratorios de investigadores. Lo que estamos tratando de hacer ahora es evaluar a un paciente que está vivo y bien y que ahora está diagnosticado; tomar la muestra de esa persona y ver cuáles son los resultados; observar a esa persona por unos años en lo que llamamos de una manera prospectiva; y demostrar si estos resultados son tan positivos y confiables como lo hicieron en el estudio retrospectivo.
Lo segundo que quiero señalar de la reunión de Atlanta es que la definición de cuándo se llama a una persona CD38-positivo o ZAP -70-positive aún no está definido con claridad. Algunas personas dicen que si el 30 por ciento de las células son positivas con CD38, entonces él es CD38-positivo. Otras personas dicen que en su laboratorio es del 20 por ciento, que es el punto de corte. Del mismo modo, ZAP-70: algunas personas dicen que el 30 por ciento y más es positivo, y menos de 30 es negativo. Otros dicen que el nivel debería reducirse.
Estas son las cosas que requieren que todos estos expertos que han contribuido a la literatura compartan la misma muestra de sangre del paciente y miren sus resultados y luego lo junten y vean el nivel de concordancia, el nivel de discordancia. Y luego, un panel de expertos recomienda que, por el presente, utilizando tal reactivo, sugiera que un 20 por ciento o menos de ZAP-70 positivo es negativo, un 20 por ciento y más son positivos, o un 30 por ciento para ese caso. Pero eso no se ha hecho.
Por lo tanto, no quiero que los pacientes con LLC comiencen a sufrir una depresión profunda si un laboratorio comercial le informa al médico y el médico lo comparte con su paciente y con el ZAP-70. pasa a ser positivo. La gente teme que, "Caramba, eso significa que voy a morir pronto". [Ese no es el caso. No lo tome como está escrito en piedra.
El segundo corolario de esto es que hay casos, no muchos, afortunadamente, pero hay más de lo que nos gustaría ver, en los que hay una prueba que muestra un buen pronóstico, ZAP-negativo, otra prueba que muestra un mal pronóstico, sin mutación. Entonces, un paciente no mutado con un ZAP negativo, ¿qué creo? Si tengo la enfermedad ¿voy a vivir porque soy ZAP-70 negativo, o voy a morir porque no me han mutado? Estas cosas aún no se han resuelto, nadie sabe.
Andrew:
Es una locura para el paciente y probablemente sea frustrante para el médico de la comunidad. Entras y dices: "Dame esta prueba, dame esa prueba. De acuerdo, ¿cuál es el resultado, qué hacemos?"
Dr. Rai:
Eso es exactamente lo que está sucediendo en todo el país hoy. Y me siento terrible de que los pacientes estén siendo sometidos a eso. A veces es culpa del paciente también, que él o ella empuja al médico para dar una interpretación. Y creo que nuestros pacientes en su mayoría son muy educados, informados y críticos, pero es su propia vida. Ya sabes, tú mismo eres un paciente con LLC durante nueve años y medio, por lo que has pasado por esto. No lo hice, así que no quiero sermonear a nadie. Pero si advierte a sus amigos y colegas, tendrá mucho más peso. No digo que no lo creas, pero tómalo con un grano de sal. No es un edicto Es solo una observación. Si las cosas apuntan bien, me alegro. Pero si apuntan mal, eso no significa que debas cubrir tu cuerpo con una sábana blanca y esperar morir. Quiero que la gente tenga esperanza.
Andrew:
[Eso] está bien dicho, Dr. Rai.
Andrew:
Pasemos a los tratamientos. Ciertamente, usted tuvo discusiones al respecto, y hay mucho optimismo sobre los medicamentos más nuevos y la combinación de nuevos medicamentos para la LLC, según los datos y estudios publicados en ASH. Cuéntenos sobre las ideas actuales relacionadas con el tratamiento, las combinaciones, los métodos más nuevos, incluidos los anticuerpos monoclonales, o incluso el uso de anticuerpos monoclonales.
Dr. Rai:
Hubo una serie de interesantes resultados prometedores, y solo compartiré un par de ellos contigo. Desde Roswell Park [Cancer Institute en Buffalo, Nueva York], nuestros colegas informaron datos sobre una combinación con Revlimid [lenalidomida]. Revlimid es un ImiD (agente inmunomodulador) o un análogo de la talidomida, de lo que muchas personas han oído hablar porque se ha utilizado con éxito en el síndrome mielodisplásico, con el mieloma múltiple con éxito, y es natural que también se lo evalúe en la LLC.
Asher Chanan-Khan de Roswell Park ha estado trabajando con Revlimid, y su plan es usar una combinación de Revlimid y rituximab [Rituxan]. Creo que esta es una dirección muy interesante y prometedora. Los primeros resultados son prometedores, pero creo que con esta prueba los resultados aún son tempranos. Al mismo tiempo, es motivo de un nivel de excitación que este agente se presente en el futuro con algún grado de beneficio adicional para los pacientes con CLL.
Andrew:
Hubo datos sobre un medicamento llamado talabostat ( PT-100) en combinación con lo que se ha convertido en uno de los productos de soporte en el tratamiento de CLL, Rituxan, y usarlo para personas con CLL más avanzada. [¿Tiene] algún comentario sobre eso?
Dr. Rai:
Sí, este también fue un estudio prometedor y emocionante. Rituxan [rituximab], el anticuerpo monoclonal contra CD20 que ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del linfoma no Hodgkin, linfoma folicular y linfoma de bajo grado, no ha demostrado, como agente único, una actividad muy estimulante en la LLC [y no es FDA - aprobado para CLL].
Pero el mismo medicamento, rituximab, cuando se usa en combinación con el anticuerpo monoclonal talabostat, [un agente en investigación aún no aprobado para comercialización en los EE. UU.] se ha encontrado que tiene mucha más actividad que cualquiera de los rituximab solo o Talabostat solo. Esa combinación resultó ser particularmente atractiva, y los investigadores consideraron que veremos más resultados en el próximo año.
Andrew:
Dr. Rai, un anticuerpo monoclonal que ha sido aprobado para personas [con CLL] que suspendieron la fludarabina es Campath o alemtuzumab. Hubo datos de Inglaterra sobre que se utiliza como inyección subcutánea. ¿Podrías comentar sobre eso?
Dr. Rai:
Esta experiencia de uso subcutáneo de Campath es un desarrollo muy bienvenido. Sigo entusiasmado con el efecto potencial o la actividad de Campath para matar células CLL de manera efectiva. Pero cuando se administra de la manera originalmente propuesta, por vía intravenosa, en las primeras inyecciones, algunos pacientes tienen reacciones relacionadas con la infusión, que pueden ser bastante malas.
Muchas personas ya han experimentado esto con el rituximab, que es la primera vez o la primera y la segunda vez que el rituximab ingresa al cuerpo, experimentamos temblores temblorosos, a veces fiebre, pequeñas erupciones cutáneas o disminución de la presión arterial. Todas esas cosas se observan en una forma mucho más elevada cuando Campath se introduce en las venas por primera vez, y eso le dio a Campath la reputación de que no es una droga fácil de usar.
Ahora, tan pronto como las personas comenzó a usar el mismo Campath por vía subcutánea, como los diabéticos se administran insulina, todo cambió. A excepción de la reacción local debajo de la piel donde se administró la inyección, que se enrojece y se hincha y duele, no hay otras reacciones a las que estamos acostumbrados, como temblores, disminución de la presión arterial, escalofríos y fiebre con Campath cuando se administra por vía intravenosa .
No solo eso, los británicos mostraron en este ensayo en particular, y también demostramos en el ensayo que realizamos en Cancer and Leukemia Group B, CALGB, que Campath puede administrarse por vía subcutánea a pacientes con LLC, que después de la primera Una o dos semanas después de administrar las inyecciones por vía subcutánea, las reacciones en las que se administran las inyecciones no ocurren tan mal en las semanas subsiguientes de Campath. Y la eficacia de Campath, según demostró el ensayo británico, fue igual en términos de controlar la CLL que la vía intravenosa.
Así que este ensayo británico es una prueba muy sólida de que la compañía que fabrica y produce Campath debería volver a la FDA con estos datos y obtener una autorización para la vía subcutánea como método de administración permitido y efectivo.
Andrew:
Hablamos sobre la combinación de Rituxan, un anticuerpo monoclonal, con otros medicamentos para mejorar su efectividad para obtener CD20 en las células de CLL y tener una mejor tasa de muerte para devolver la enfermedad a la remisión. Hay datos sobre los llamados CFAR, que combinan Campath y Rituxan con los medicamentos de quimioterapia ciclofosfamida o Cytoxan y fludarabina o Fludara. ¿Cuál es el último pensamiento sobre el enfoque de CFAR?
Dr. Rai:
CFAR es un maravilloso nuevo desarrollo propuesto por nuestros colegas en el Centro de Cáncer M. D. Anderson en Houston, Texas. CFAR es particularmente bueno cuando CLL se ha vuelto mucho más agresivo. Lo han usado en algunos casos con síndrome de Richter [una forma de CLL que progresa rápidamente], y lo han usado en la CLL refractaria.
Tengo entendido que se trata de una combinación muy innovadora e inteligente de diferentes medicamentos. Cada uno tiene actividad contra la CLL, y cada uno podría haber sido utilizado en el paciente con CLL ya, y el paciente puede haber dejado de responder a ese medicamento en particular cuando se usa como agente único. Los colegas de [M. D.] Anderson ha demostrado que cuando se juntan en esta forma particular se vuelve efectivo sin importar que individualmente cada una de esas drogas no sea efectiva. Al combinarlo de esta manera, somos capaces de superar la resistencia de las células para ser asesinados por cada uno de ellos, así que creo que fue un muy buen desarrollo.
Andrew:
Dr. Rai, hay un medicamento en desarrollo llamado HuMax que entiendo se dirige a CD20. Está en ensayos de etapa temprana. ¿Tiene algún sentido de esa investigación y si este es un fármaco que nosotros, como pacientes con LLC a largo plazo, deberíamos mantener en nuestra lista de vigilancia?
Dr. Rai:
estoy totalmente de acuerdo con usted en que este medicamento, y para el caso, muchos otros medicamentos que se dirigen a la molécula CD20, debe ser nuestra lista de vigilancia para pacientes con LLC. HuMax es una versión humanizada de anti-CD20, y rituximab es una forma quimérica [híbrida] de roedores y humanos. Campath es una forma humanizada de anti-CD20, anti-CD52.
HuMax es anti-CD20 pero está completamente humanizado. La teoría es que su eficacia debería ser mínimamente la misma que Rituxan, y con suerte, mejor, porque debería tolerarse mejor, y se reduciría su propiedad de inmunización contra CD20.
Así que todos deberíamos mantener nuestros ojos alertas al desarrollo futuro no solo de HuMax, sino de muchos otros anticuerpos monoclonales anti-CD20 que están en la actualidad en la lista de investigadores e industria.
Andrew:
¿Cuál es el papel del trasplante ahora para los pacientes con LLC?
Dr. Rai:
Al ir al trasplante, mi observación de las diversas charlas que escuché fue muy esclarecedora para mí personalmente. El número uno es que el trasplante tiene un papel. El número dos es que debe haber una selección adecuada del paciente para el trasplante. El número tres es ese régimen de acondicionamiento de intensidad reducida, que comúnmente se conoce como no mieloablativo o minitrasplante, ya sea con un hermano o un donante relacionado o un donante no emparentado con HLA, debe ser la prioridad para las personas que deben considerarse para trasplante.
Con los trasplantes auto [logous], las propias células madre del paciente se han utilizado con más éxito en el mieloma múltiple. No creo que sea una forma atractiva de CLL. Los trasplantes no mieloablativos tienen una morbilidad muy baja. En el régimen de acondicionamiento mieloablativo completo, la mortalidad fue tan alta como 40, 50, 60 por ciento, lo que lo hace completamente inaceptable.
Las observaciones recientes, particularmente de Dana-Farber, son que la mortalidad con trasplantes de intensidad reducida está en el rango de 5 a 10 por ciento y toxicidades - enfermedad de injerto contra huésped, crónica y aguda - también se encuentran en un rango aceptable. Pero el problema es que todas las publicaciones hasta ahora disponibles en revistas de revisión por pares se relacionan con el trabajo realizado hace 10 o 15 años, cuando los trasplantes eran todos mieloablativos con radiación corporal total, quimioterapia masiva y toxicidades, muerte, etc. Esos informes han sido publicados en 2004, 2005, y la gente los considera como si hubieran sido experiencias recientes, en absoluto.
Las experiencias que pertenecen a los resultados de hoy no se han publicado, y solo cuando habla con los investigadores y descubre cuántos pacientes han tratado y los resultados, sabe que el trasplante no mieloablativo llegó para quedarse. Escucharemos más sobre eso. Y debemos considerar esto en aquellas personas que tienen malas características de pronóstico pero que no han sido tratadas en exceso. Para esos pacientes, el límite de edad es mucho mayor que 35, 40 que solía ser el límite de edad para el trasplante allo [genético] antes. Ahora las personas pueden probarlo a partir de los 55 años de edad.
Creo que el concepto de trasplante de células madre está pasando por una revisión. Ahora hay un firme entendimiento de que si vamos a la ruta del trasplante, piense en ello más temprano que tarde. No permita que el paciente se pretrase mucho porque el protoplasma de ese paciente se vuelve malo y no responde, sin importar lo que le arroje a esa persona. Esta es un área muy emocionante, y usted y yo veremos más sobre eso en el futuro.
Andrew:
Dr. Rai, está la idea de los enfoques del inhibidor de la proteína de apoptosis o IAP, refinamientos que harán que el tratamiento sea más tolerable y más específico. [¿Hay algo de lo que informar allí que te anime?
Dr. Rai:
No puedo agregar nada más allá de lo que acabas de decir tan elocuentemente.
Andrew:
Bien, esperaremos y veremos.
Una de las cosas de las que todos ustedes han estado hablando es el objetivo del tratamiento. Un término que ha surgido ha sido esta idea de enfermedad residual mínima. Fui a través de FCR (Fludara, Cytoxan y Rituxan), la terapia combinada, y la redujo [mi CLL] a un nivel muy bajo, y eso se mide todo el tiempo. ¿Cuál debería ser el objetivo del tratamiento? ¿Debes hacer una primera sesión de terapia y luego volver con otra cosa? ¿Cuál es tu pensamiento sobre eso ahora?
Dr. Rai:
Esa es una muy buena pregunta. Creo que la respuesta correcta a su pregunta es que se debe llevar a cabo una medición mínima de la enfermedad residual, pero en un campo de investigación. No creo que sea justo recomendarlo como el punto final terapéutico para todas las experiencias clínicas, de modo que un médico como yo declare que mi objetivo es alcanzar un estado mínimo de enfermedad residual molecular en mis pacientes.
Existe evidencia teórica de que ese debe ser nuestro objetivo, pero nunca hemos sido capaces de demostrarlo, de que se ha demostrado que lograr eso se correlaciona con la cura o una vida más larga. Simplemente no tenemos evidencia. Esto es algo que los investigadores deberían tener en su cartera para estudiar en los próximos cuatro o cinco años.
Andrew:
Por lo general, el pensamiento ha sido y usted ha sido parte del autor de esto para tantos años, que miras y esperas en muchos casos con CLL. ¿Tiene algún cambio en esa vista ahora?
Dr. Rai:
Creo que la proporción de pacientes que merecen ser observados y esperar se reduce. Pero no ha desaparecido porque todavía hay pacientes que han sido diagnosticados con CLL pero tienen una enfermedad en etapa muy baja, etapa 0 o I, o tienen todos los marcadores de buen pronóstico: mutados, ZAP-70-negativos, CD38-negativos, Deleción de 13q, FISH, citogenética: sería una locura lanzar cualquier quimioterapia a esas personas.
Mientras que aquellas personas que estuvieron de guardia y esperan, como las personas con enfermedad en estadio clínico I que tienen malas características de pronóstico, aquellas las personas deberían recibir algún tratamiento, pero no sabemos cuál es el mejor tratamiento. Esas personas a las que animo a participar en un ensayo clínico en el que se aleatorizarán ya sea a través de FR, fludarabina-Rituxan o FCR, fludarabina-ciclofosfamida-Rituxan, versus esperar y observar. Y ese tipo de cosas están sucediendo cada vez más hoy. Creo que esperar y ver sigue siendo apropiado, pero para cada vez menos personas.
Andrew:
A medida que miramos hacia adelante, has estado en esto muchos años, eres el presidente de ASH, estás en toque con tantos investigadores de todo el mundo. ¿Cuál es la dirección futura de CLL? ¿Cuáles son las cosas que nosotros, como pacientes, debemos vigilar?
Dr. Rai:
Me estoy volviendo cada vez más entusiasmado y optimista sobre la búsqueda de un tratamiento efectivo y duradero para la CLL. No soy supersticioso, pero no me gusta usar la palabra "curar" porque siento que si mis pacientes, cuya esperanza de vida era de cinco a seis años, si esa persona está viva hoy, 15 años después, estoy feliz y Espero que esa persona sea feliz.
Esos logros probablemente ocurran en nuestra vida porque comprendemos mejor la biología molecular de la enfermedad porque tenemos la capacidad de crear una estructura hecha a medida de nuevos compuestos contra objetivos específicos. Y cada discusión siempre invoca el nombre de Gleevec [imatinib]. Al igual que aterrizar en la luna se convirtió en el primer paradigma para el que cualquier cosa que pensamos imposible es posible, Gleevec nos ha dado la esperanza de que podamos crear un Gleevec para cada enfermedad [Nota del editor médico: Gleevec es un anticuerpo monoclonal que ha sido aprobado para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica y se está estudiando en una amplia variedad de otros cánceres]. Eso es lo que creo que va a suceder. Podremos identificar objetivos específicos en CLL, y luego podremos crear una estructura que identifique y por lo tanto mate a esa célula. Eso va a suceder, Andrew.
Andrew:
[Es] muy alentador escuchar eso de ti, Dr. Rai. Siempre lo tomo como un barómetro, si te animan, me siento alentado. Quiero agradecerle por estar con nosotros, señor. Nuestro invitado ha sido el experto en LLC, el Dr. Kanti Rai, quien es el presidente de la American Society of Hematology en 2006. Es el jefe de la División de Hematología y Oncología en el Long Island Jewish Medical Center en New Hyde Park, Nueva York.
Soy Andrew Schorr. De todos nosotros en HealthTalk, les deseamos a usted y a su familia la mejor salud.
