VIERNES, 1 de marzo de 2013 (MedPage Today) - Zoey Penny tiene 42 meses. Puede que no llegue a 13. Tiene síndrome de progeria Hutchinson-Gilford, progeria para abreviar. Envejece a los niños rápidamente Los niños menores de 10 años pueden tener arterias de 60 años.
Los niños con progeria parecen sanos al nacer y su desarrollo cognitivo es normal, pero en los primeros 2 años de vida las manifestaciones físicas de la enfermedad se vuelven evidentes. - crecimiento deficiente (las personas maduras alcanzan solo 26 a 33 libras), endurecimiento de la piel, contracturas articulares, pérdida de grasa corporal, anomalías dentales, alopecia, displasia esquelética y aterosclerosis. Casi todos los niños afectados finalmente mueren por infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.
No se conocen tratamientos. Pero los resultados recientemente informados de un ensayo de drogas de fase II sugirieron que podría ser posible aliviar algunos de los efectos de esta rara enfermedad, que resulta en la muerte a una edad promedio de 13 años. Pero el impacto clínico final del fármaco aún no está claro.
El ensayo incluyó lonafarnib, un inhibidor de la investigación de la farnesiltransferasa (FTI) que se dirige a la vía que conduce a la acumulación de una proteína mutante llamada progerina en las células de pacientes con progeria. Dos años de tratamiento dieron como resultado cambios beneficiosos en el peso, la estructura ósea, la audición y la rigidez arterial. Todos los 25 niños que completaron el ensayo mejoraron en al menos una de esas áreas.
Sin embargo, varias medidas no mejoraron y queda por ver si los cambios darán como resultado una supervivencia prolongada, que no se pudo evaluar en tal corto período de tiempo, de acuerdo con Leslie Gordon, MD, MPH, del Hospital Infantil de Boston y la Escuela de Medicina de Harvard, autor principal del informe publicado en el Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias en septiembre .
"Así que ciertamente todavía tenemos nuestro trabajo recortado para nosotros", dijo en una entrevista con MedPage Today .
Pero, agregó, "lo sorprendente es que encontramos algo que hace una diferencia. Nunca supimos que podíamos hacer eso, pero es un tratamiento, no es una cura, y tenemos que seguir buscando más tratamientos hasta que encontremos una cura. "
¿Qué es la progeria?
Progeria, que ocurre en uno de cada 4 a 8 millones de nacimientos, se caracteriza por un rápido envejecimiento entre los niños afectados. La enfermedad se asemeja al envejecimiento normal en algunas, pero no en todas, las formas, dijo Gordon, quien también ocupa puestos en la Universidad de Brown y el Hospital infantil Hasbro en Providence, Rhode Island.
Hasta el pasado noviembre, solo se sabía que la forma clásica de la progeria, aunque se estima que entre 200 y 250 niños en todo el mundo padecen la enfermedad en un momento dado, según la Progeria Research Foundation (PRF). Gordon fundó PRF en 1 con su esposo Scott Berns, MD, MPH, médico de urgencias pediátricas y miembro de la facultad en la Universidad de Brown, después de que su hijo, Sam, fuera diagnosticado con la enfermedad.
Zoey Penny primero mostró signos de la enfermedad - - dureza en su abdomen - cuando solo tenía 5 semanas de edad. El pediatra y los padres de Zoey, Laura e Ian Penny, no pensaron mucho en eso, pero 3 semanas después Zoey aterrizó en la sala de emergencias del Hospital Presbiteriano de Nueva York debido a una hinchazón en sus piernas. El pediatra sospechaba insuficiencia renal o hepática.
Las pruebas iniciales dieron resultado negativo para un problema agudo, y en los siguientes 2 o 3 meses Zoey se sometió a numerosas pruebas por una variedad de especialistas. Cuando Zoey tenía 5 meses de edad, Laura recibió una llamada de un genetista, quien de manera práctica le entregó el diagnóstico y la información sobre la expectativa de vida promedio; estaba abrumada por las noticias.
"No sé. Creo que le grité [al genetista] mucho", le dijo a MedPage Today . "Me sentí mal después, pero obviamente nos reconciliamos".
El diagnóstico definitivo de Zoey fue posible gracias a un descubrimiento realizado hace una década.
En 2003, investigadores del Consorcio de Genética de la PRF, incluidos Gordon y el autor principal Francis Collins , MD, PhD, ahora director del NIH, informó en Nature que habían identificado la causa subyacente de la progeria - una mutación de novo en el gen lamin A ( LMNA ) , que codifica dos proteínas, prelamina A y laminina C.
En circunstancias normales, la prelamina A se procesa en la lamina madura A, una proteína estructural nuclear. Sin embargo, en pacientes con progeria, un grupo de lípidos de farnesilo normalmente escindido durante ese proceso no se elimina, lo que resulta en progerina, una forma de prelamina A mutada farnesilada que causa muchos de los signos físicos de la enfermedad.
Actualmente no hay aprobación tratamientos para la progeria, pero los pacientes, incluyendo a Zoey, que pesa solo 16 libras, reciben inyecciones diarias de la hormona del crecimiento humano. Zoey también tiene terapia física dos veces por semana para ayudar con la rigidez de la piel y las articulaciones, según Laura Penny, cuya familia comenzó Team Zoey, el capítulo de recaudación de fondos de New Jersey de PRF, poco después de enterarse del diagnóstico. El abuelo de Zoey, John Marozzi, forma parte de la junta directiva de la fundación.
El descubrimiento de la mutación que causa la enfermedad ha permitido que continúen las investigaciones sobre posibles terapias. El ensayo de lonafarnib es una de esas vías de investigación.
El FTI Approach
Los FTI como lonafarnib se han desarrollado para tratar cánceres causados por mutaciones en Ras, una de las cientos de proteínas que tienen un grupo de lípidos de farnesilo. Los investigadores de Progeria pensaron que los medicamentos podrían ayudar a los niños con la enfermedad si pudieran reducir los niveles de progerina. Las pruebas preclínicas en cultivos celulares y modelos de ratones respaldaron ese concepto, ya que el tratamiento FTI mejoró los defectos cardiovasculares, la mineralización ósea y el peso e incluso la supervivencia prolongada en los animales.
Esos resultados prometedores sentaron las bases para el ensayo dirigido por PRF llevado a cabo por Gordon y sus colegas en el Hospital Infantil de Boston. El ensayo involucró a 26 niños con la forma clásica de progeria. Un niño murió a los 5 meses de un ataque de apoplejía; los resultados finales estuvieron disponibles para 25 niños, que representan las tres cuartas partes de los casos conocidos (y 13% de los casos mundiales estimados) al inicio del estudio.
Todos los niños recibieron lonafarnib por vía oral dos veces al día durante al menos 2 años. No hubo un grupo de control y los resultados del tratamiento de cada niño se compararon con sus medidas previas al estudio.
El resultado primario fue un cambio en la tasa de aumento de peso. Nueve de los niños tuvieron un aumento de más del 50% en la tasa anual de aumento de peso, que se atribuyó al aumento de masa muscular y ósea. Otros seis tuvieron al menos un 50% de disminución en la tasa de ganancia de peso, y 10 permanecieron estables. Sin embargo, todos los pacientes continuaron teniendo una tasa de aumento de peso inferior a lo normal.
También mejoraron algunos resultados secundarios, que incluyen la audición neurosensorial, la rigidez esquelética, la ecodensidad de la arteria carótida y la rigidez arterial.
Gordon notó que al inicio del estudio, la velocidad media de la onda del pulso (una medida de la rigidez arterial) entre los niños era comparable a la observada en personas de 60 años. Al final del ensayo, la mediana era más cercana a la observada en individuos de 40 años.
Pero varias variables importantes: hallazgos de la ecografía electrocardiográfica y carotídea, contracturas articulares, anomalías dentales, niveles bajos de tejido adiposo, la tasa de la resistencia a la insulina y el crecimiento del cabello no cambiaron.
Gordon reconoció que se necesitaría un seguimiento a más largo plazo para determinar si el tratamiento con lonafarnib tenía algún efecto sobre la supervivencia.
Sin embargo, al menos un grupo de investigadores no cree que el enfoque FTI pueda producir un gran beneficio clínico para los pacientes con progeria.
"Nuestra opinión general es que simplemente no estamos convencidos de que estos medicamentos vayan a ser un gran paso adelante", según a Stephen Young, MD, de la Universidad de California en Los Ángeles, quien participó en algunos de los trabajos preclínicos con FTI y fue coautor de un documento sobre el tema en
Science Translational Medicine . Uno de los problemas con el uso de FTI es que afecta a cientos de proteínas diferentes en el cuerpo que tienen un grupo farnesyl lipid agregado por farnesyltransferase, no solo prelamina A, Young dijo a
MedPage Today . No está claro qué efectos podría tener la falta de especificidad. Además, los FTI no son muy efectivos para inhibir la unión del grupo farnesilo, dijo, y agregó que aunque se observaron efectos estadísticamente significativos en los estudios con ratones, los animales vivió solo un par de meses más y aún murió de la enfermedad.
"Eso no es muy alentador", dijo Young. "Las drogas funcionaron, pero no funcionaron tan bien".
Él y sus colegas anotaron en su documento que, debido a la falta de un diseño doble ciego o un grupo de control, el ensayo del grupo de Gordon no podía ser claramente demostrar que el lonafarnib tiene un beneficio significativo.
"Claramente debe haber nuevos enfoques", dijo Young.
Otras posibilidades de tratamiento
Con el respaldo del PRF, Gordon y sus colegas están llevando a cabo otra prueba: esta. en 45 niños, que prueba una combinación de lonafarnib, pravastatina y ácido zoledrónico (Zometa, Reclast). Los dos medicamentos añadidos también interfieren con la vía que conduce a la creación de la progerina.
No se están planificando ensayos adicionales financiados con PRF actualmente, pero un grupo de investigadores franceses está evaluando la combinación de pravastatina y ácido zoledrónico, pero no un FTI - en un pequeño ensayo.
Mientras tanto, Laura Penny ha estado esperando la oportunidad de llevar a Zoey a un ensayo clínico. Gordon dijo que PRF está explorando varias posibilidades para incorporar más niños al programa de ensayos clínicos, lo que incluye la posibilidad de abrir más espacios en el ensayo en curso de 45 pacientes, que ha cerrado la inscripción.
También existen otras posibilidades de tratamiento en la etapa preclínica.
Un estudio in vitro publicado en
Science Translational Medicine en junio de 2011 sugirió que la rapamicina, también llamada sirolimus (Rapamune), puede reducir los niveles de progerina. Gordon dijo que el PRF está considerando si avanzar en la prueba de esa posibilidad. Además, un estudio de ratón publicado en
Cell Metabolism en diciembre indicó que el resveratrol - el compuesto de vino tinto bajo investigación para un anfitrión de las condiciones, puede tener un beneficio. La terapia génica sigue siendo una posibilidad, pero probablemente no en el futuro cercano, dijo Gordon.
"Todas estas cosas necesitan ser exploradas preclínicamente y realmente llevadas a un punto donde podamos pregunte si los niños podrían beneficiarse o no ", dijo.
En lo que respecta a Young, el enfoque más prometedor consiste en transferir la producción de prelamina A a la otra proteína codificada por el gen lamin A: laminina C. La posibilidad, que está siendo explorada por varios grupos, fue sugerida por primera vez por uno de sus colegas en UCLA, Loren Fong, PhD.
"La idea es desarrollar estrategias para limitar la producción de esta proteína tóxica en lugar de estrategias para cambiar la modificación de lípidos de la proteína ", dijo Young .
"Existe evidencia genética de que si tan solo se reduce la cantidad de estas proteínas en tan solo un 50%, se puede eliminar casi por completo la enfermedad en ratones", dijo. "Y eso es una nota optimista".
Probabilidad de curación
Young también dijo que él cree que la progeria se puede curar a través de enfoques distintos al uso de FTI.
No especificó qué tan cerca podría ser una cura ser, pero dijo: "Puedo imaginar que podría haber ensayos de nuevos enfoques dentro de 2 a 3 años".
Gordon también dijo que ella cree que es posible curar la progeria, un objetivo que puede lograrse con el tiempo si el esfuerzo está ahí.
"Sabemos cuál es nuestro objetivo. Sabemos a qué tenemos que llegar ahora, y nunca lo sabíamos antes de descubrir la mutación genética. Y sabemos que parte del daño es realmente reversible y que el la enfermedad puede ser repelida ", dijo Gordon, cuyo hijo Sam tiene ahora 16 años.
" Soy bastante optimista de que si seguimos trabajando increíblemente duro y encontramos las mejores mentes del mundo para pensar en la progeria y obtener ayuda de Las compañías farmacéuticas y todas las personas que quieren ayudar a estos niños, realmente podríamos llegar a una cura ", dijo.
Team Zoey, la organización de recaudación de fondos dirigida por la familia de Laura Penny, ha contribuido a esa causa en los últimos años, recaudando más de $ 1 millón para PRF a través de salidas de golf, caminatas / carreras, spin-a-thons y otros eventos.
Y, mientras Zoey aguarda la entrada en el próximo ensayo clínico y la posibilidad de una cura, sigue viviendo la vida como lo haría cualquier otro preescolar.
"Es muy inteligente, alegre, juguetona y comunicativa, y lucha conmigo y todo es normal ", dijo Penny, queriendo estar seguros de que nos damos cuenta de que los niños con progeria son" niños felices y normales ".
Fuente: Progeria: ¿esperanza para los niños cuyos cuerpos envejecen demasiado rápido?
